Il melanoma canino è il termine generico per un gruppo di sottotipi di tumore melanocitario che sono così complessi e diversi (ma distinti l'uno dall'altro) che a volte possono sembrare come se fossero malattie completamente diverse. Ciò che tutti i tipi di melanoma hanno in comune è che si formano quando i melanociti normali (cellule responsabili della produzione di melanina) si dividono e crescono senza controllo.
I melanomi sono classificati come tumori benigni o maligni. Fortunatamente, la maggior parte dei melanomi che si verificano nei cani sono benigni; questa forma di melanoma è in genere indicata come melanocitoma. Questi tumori non sono cancerosi e di solito non diventano cancerosi, né interferiscono con la funzione delle cellule normali. Spesso smetteranno di crescere una volta raggiunta una certa dimensione e non invadono altri tessuti. Inoltre, non metastatizzano e tendono a non ricrescere se rimossi chirurgicamente.
Al contrario, i melanomi maligni, che rappresentano dal 5 al 7% di tutti i melanomi canini, sono altamente aggressivi e possono metastatizzare molto rapidamente agli organi vitali. Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 100.000 casi di melanoma maligno nei cani.
Questo tumore canceroso tende a formarsi in aree del corpo pigmentate e, sebbene i tumori siano generalmente marroni o neri, possono apparire rosa, marrone chiaro o addirittura bianchi, a seconda del livello di melanina prodotta. Questi sono più comunemente osservati nei cani di mezza età e anziani (età media di 9 anni) senza predilezione di genere.
La posizione nel corpo determinerà il comportamento biologico specifico di questo cancro. I cani sono spesso asintomatici fino a quando il cancro non si è diffuso.
CAUSA
L'eziologia del melanoma canino non è nota, ma i ricercatori ritengono che possa essere dovuta a una combinazione di fattori ambientali e genetici. Si sospetta anche che agenti chimici, stress, traumi o leccamento eccessivo di un punto particolare possano essere fattori; se le cellule vengono attivate per moltiplicarsi casualmente, può aumentare la possibilità di mutazione durante la divisione cellulare e provocare la formazione di cellule maligne.
Sebbene l'esposizione alla luce ultravioletta sia una delle principali cause di melanoma negli esseri umani, non non lo è solitamente associato alla forma canina per via del loro mantello protettivo di pelliccia.
PRESENZA DI RAZZA
Si ritiene che il melanoma maligno nei cani rifletta una forte componente genetica con le seguenti razze sovrarappresentate:Airedales, Bloodhound, Boston Terrier, Chihuahua, Chow Chow, Cocker Spaniel, Bassotti, Doberman Pinscher, Springer Spaniel inglese, Golden Retriever, Gordon Setter , setter irlandesi, pechinesi, barboncini, rottweiler, schnauzer nano e giganti, Springer Spaniel, Scottish Terrier e Tibetan Spaniel.
È anche più probabile che la malattia appaia nelle dita dei piedi o nel letto ungueale dei cani neri; è stato riferito che le razze di piccola taglia con membrane mucose molto pigmentate nella bocca corrono un rischio maggiore di melanoma orale.
DIAGNOSI
La diagnosi di melanoma maligno canino si ottiene in genere attraverso la citologia da un agoaspirato del tumore e/o la biopsia e l'istopatologia, ma sono anche noti per essere difficili da diagnosticare.
Quando i melanomi sono pigmentati, il patologo può solitamente vedere i granuli di melanina e la caratteristica morfologia cellulare nel campione. Le difficoltà sorgono quando i tumori melanocitici mancano di pigmentazione e la morfologia cellulare varia enormemente.
I risultati istopatologici della biopsia possono assomigliare a carcinoma, sarcoma, linfoma o tumore osteogenico. A questo punto, sono necessari ulteriori test con coloranti speciali per i marcatori immunoistochimici (IHC) (Melan-A, PNL-2, proteina reattiva alla tirosina TRP-1 e TRP-2); questo screening è altamente sensibile e specifico per rilevare i melanociti. È fondamentale avere una diagnosi accurata in quanto ciò determinerà il protocollo di trattamento utilizzato e la prognosi.
Ulteriori test diagnostici per valutare la salute generale del cane e determinare lo stadio della malattia possono includere un emocromo completo; profilo biochimico sierico; analisi delle urine; radiografie del torace ed ecografia addominale per cercare evidenza di metastasi; e linfonodo aspirato per verificare se le cellule si sono diffuse al sistema linfatico.
Nei cani con forma orale di melanoma, soprattutto se si nota che i linfonodi sono ingrossati, sono necessari ulteriori test per verificare la presenza di metastasi nei linfonodi addominali, nel fegato, nelle ghiandole surrenali e in altri siti.
Per i tumori orali, possono essere raccomandate radiografie e/o una tomografia computerizzata (TC).
Poiché il melanoma digitale (alluce) spesso comporta la distruzione ossea, è necessario eseguire radiografie del piede colpito.
Tecniche diagnostiche specifiche per il melanoma oculare comprendono l'esame con lampada a fessura, la tonometria (pressione intraoculare), la gonioscopia (esame della parte anteriore dell'occhio) e la fundoscopia (esame della parte posteriore dell'occhio).
FASE
I test diagnostici sopra discussi forniranno le basi per assegnare uno stadio e un grado al melanoma maligno del paziente.
Sono stati esplorati sistemi di stadiazione alternativi che incorporano criteri istologici e, sebbene un approccio completo debba purtroppo essere ancora sviluppato, queste indagini hanno continuato a scoprire che le dimensioni e la posizione sono estremamente rilevanti.
GRADING HISTOPATOLOGICO
Ci sono tre caratteristiche istologiche che possono essere individuate da una biopsia che hanno dimostrato di avere un valore predittivo. Il primo, atipia nucleare , è l'aspetto anormale del nucleo di una cellula ed è considerato un indicatore di malignità.
Esistono diversi approcci che possono essere adottati per stimare l'entità dell'atipia nucleare, ma la valutazione è soggetta a variazioni tra osservatori. In genere è segnalato come lieve, moderato o grave. Livelli maggiori o uguali al 30% per i melanomi orali e maggiori o uguali al 20% per cutanei e dita sono considerati a prognosi sfavorevole.
Il secondo,indice Ki-67 , è una segnalazione quantitativa delle cellule che sono positive per contenere la proteina Ki-67. Questa proteina aumenta quando le cellule si preparano a dividersi e può essere misurata con uno speciale processo di colorazione. Un numero maggiore di cellule positive indica che si stanno dividendo e formando nuove cellule rapidamente. Un indice proliferativo Ki-67 maggiore o uguale al 15% è considerato un fattore prognostico negativo per i melanomi cutanei e digitali, così come un indice maggiore o uguale al 19,5% per i melanomi orali.
L'indice mitotico (MI) è la terza e più comune caratteristica che può essere individuata da una biopsia e viene utilizzata per stimare il decorso della malattia. L'MI misura la percentuale di cellule che subiscono la mitosi (divisione cellulare); un numero maggiore di cellule che si dividono indica una malattia più aggressiva. Un MI di 3 o superiore (su 10) predice una sopravvivenza ridotta, mentre un MI inferiore a 3 predice una prospettiva più favorevole.
Nei casi di melanoma cutaneo e oculare, l'IM è l'elemento più affidabile per distinguere i tumori maligni da quelli benigni.
Per i cani con diagnosi di melanoma maligno, la terapia e il trattamento locali sono necessari ed efficaci nell'alleviare i segni clinici ma non determinano il controllo della malattia a lungo termine (non prevengono le metastasi). Il vaccino terapeutico di Merial Oncept è stato sviluppato per affrontare la prevenzione della diffusione del melanoma esistente; in primo luogo non impedisce lo sviluppo del cancro.
Oncept è un vaccino a DNA plasmidico batterico che contiene il gene codificato della tirosinasi della proteina dei melanociti umani. La forma umana della proteina viene utilizzata perché è molto simile a quella di un cane, ma il sistema immunitario del cane la identifica come sostanza estranea, innescando una risposta immunitaria contro la tirosinasi nativa espressa sulle cellule di melanoma del cane e mirandole per l'eliminazione. Il vaccino è disponibile in commercio dal 2007. Viene utilizzato per il trattamento adiuvante del melanoma maligno orale di stadio II e III dopo il controllo locale e regionale con chirurgia e/o radioterapia.
Studi preliminari hanno riportato che i tempi di sopravvivenza sono significativamente più lunghi (aumentati a 476 giorni o più) con l'uso del vaccino combinato con la chirurgia rispetto a quelli non trattati con il vaccino. Inoltre, meno del 50% ha ceduto alle metastasi entro un anno dall'intervento chirurgico iniziale. (Non vi è alcun beneficio in termini di sopravvivenza per i cani con stadio I che ricevono il vaccino, quindi in questi casi si raccomanda il monitoraggio di routine da solo dopo la rimozione del tumore.)
Il vaccino viene somministrato a settimane alterne per quattro trattamenti per aumentare la risposta iniziale; i richiami vengono quindi somministrati ogni sei mesi a condizione che la stadiazione del cane rimanga stabile. Non sono note controindicazioni per l'uso di questo prodotto nei cani e il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato. L'irritazione nel sito di somministrazione e la perdita di pigmento dalle aree fortemente pigmentate (dovuta al sistema immunitario che avanza sui normali melanociti del cane) sono gli effetti collaterali più comunemente riportati.
Oncept non sostituisce le terapie tradizionali, né è considerato efficace nei casi che non hanno un controllo locale. È estremamente improbabile che l'uso del vaccino da solo (senza altri trattamenti) influisca sul tumore o addirittura prevenga la crescita. Sono state riportate percentuali di successo variabili quando il vaccino è stato utilizzato nel tentativo di ritardare la progressione delle metastasi nei cani con melanoma in stadio IV; si teorizza che in questi casi potrebbe non esserci tempo sufficiente per montare una risposta immunitaria; possono essere necessarie 10 settimane o più prima che il vaccino abbia effetto.
Purtroppo, circa il 15% dei cani che ricevono il vaccino muore entro tre mesi dall'inizio del trattamento, con ogni probabilità a causa della natura aggressiva della malattia e del tempo insufficiente affinché il vaccino sia efficace.
Il vaccino è etichettato per l'uso nei cani con melanoma orale, ma viene utilizzato "off-label" per cani con qualsiasi tipo di melanoma maligno poiché sembra che questi casi rispondano in modo simile.
L'uso del vaccino è considerato controverso, principalmente perché nessuno degli studi clinici condotti finora ha testato in modo definitivo l'efficacia del trattamento. Devono ancora essere condotti studi clinici randomizzati adeguati, il gold standard per dimostrare se un trattamento è efficace. La FDA richiede tali studi prima dell'approvazione; tuttavia, Oncept è stato approvato dall'USDA, che non ha tale requisito e quindi ha ottenuto sostanzialmente l'approvazione con dati di studi clinici meno convincenti. Gli studi condotti dopo l'approvazione di Oncept hanno riportato risultati contraddittori; solo alcuni hanno dimostrato tempi di sopravvivenza estesi.
È ancora possibile che Oncept sia vantaggioso; nell'esperienza di molti oncologi veterinari è considerato efficace nel ritardare la malattia metastatica rispetto alla sola chirurgia e quindi è incorporato nel piano di trattamento. Alcune delle istituzioni che hanno condotto gli studi che non hanno riscontrato alcun aumento del tempo di sopravvivenza continuano a raccomandare l'uso del vaccino.
TIPI DI MELANOMA
Nei cani, ci sono quattro tipi principali di melanoma che possono verificarsi:orale (ovunque intorno alla bocca o alla cavità orale); digitale/subungale (attorno al letto ungueale e dentro, sopra e tra le dita dei piedi); cutaneo (pelle); e oculare (dentro e intorno all'occhio). Ogni tipo ha la propria presentazione clinica e comportamento biologico.
Melanoma orale. I melanomi dentro e intorno alla bocca sono considerati i tumori maligni orali più comuni che si verificano nei cani. Si stima che questo tumore rappresenti dal 14 al 45% di tutti i tumori orali e dall'80 all'85% di tutti i melanomi maligni.
Questa forma di melanoma si verifica tipicamente nei cani di età pari o superiore a 10 anni e nei cani di piccola taglia; i cani con membrane mucose fortemente pigmentate sono a rischio più elevato. I tumori possono verificarsi ovunque nella cavità orale e nelle aree circostanti, la maggior parte si trova nella gengiva/gengive. Il successivo sito più comune sono le labbra e poi il palato duro e molle. Meno del 5% si sviluppa sulla lingua.
Le crescite tendono ad essere solitarie, apparendo come un nodulo distinto o come una lesione piatta simile a una placca che può essere ulcerata o meno. I colori del tumore possono variare dal nero al grigio al rosa o con varie colorazioni; fino al 33% non ha alcun pigmento. I sintomi possono includere gonfiore del viso; alito cattivo/odore della bocca; suoni respiratori anormali; difficoltà a masticare, mangiare o deglutire; denti sciolti; sanguinamento dalla bocca; salivazione eccessiva; e perdita di peso.
I melanomi orali maligni sono abbastanza localmente invasivi, spesso si infiltrano nei tessuti e nelle ossa vicine. Al momento della diagnosi, il 57% dei casi presenta evidenze radiografiche di coinvolgimento osseo. La probabilità di metastasi è alta (80-85%) e il sito più comune è costituito dai linfonodi regionali, seguiti dai polmoni e da altri organi distanti.
Melanoma digitale (punta del piede)/sottoungale (letto ungueale) . Questo è il secondo tipo più comune di melanoma maligno diagnosticato nei cani, rappresentando dal 15 al 20% di tutti i casi di melanoma e l'11% di tutti i tumori che coinvolgono le dita.
L'invasione locale è una caratteristica comune di questa forma, con molti cani che hanno prove di danni alle ossa. Anatomicamente, gli arti anteriori hanno una probabilità leggermente maggiore (57,1%) rispetto agli arti posteriori (42,9%) di sviluppare un tumore melanocitico.
I cani con il mantello nero tendono ad avere una maggiore incidenza della malattia. Tende a presentarsi come un tumore solitario tra le dita dei piedi, sul cuscinetto del piede o sul letto ungueale, causando gonfiore dell'area e talvolta perdita dell'unghia del piede.
Questo tipo di tumore spesso sviluppa un'infezione secondaria che inizialmente può indirizzare erroneamente la diagnosi. La zoppia è spesso il primo sintomo evidente; può verificarsi anche gonfiore con sanguinamento o secrezione dall'area interessata e i cani possono leccare o masticare l'area.
Come la forma orale della malattia, il digitale è estremamente aggressivo con un tasso di metastasi triste dell'80%.
Melanoma cutaneo. Questo è comune nei cani e rappresenta circa il 5-7% di tutti i tumori della pelle canini. Questi tumori possono formarsi ovunque sulla pelle e, sebbene la maggior parte sia maligna negli esseri umani, la maggior parte è benigna nei cani.
I melanomi cutanei benigni sono generalmente solitari, piccoli, ben definiti, profondamente pigmentati, sodi e si muovono liberamente sulle strutture sottostanti. La forma maligna varia considerevolmente nell'aspetto, indipendentemente dalla posizione, ed è solitamente asimmetrica. Il colore è variabile e va dal grigio o marrone al nero, rosso o addirittura blu scuro; possono avere aree di pigmentazione mescolate con aree prive di pigmento.
I melanomi cutanei maligni si trovano più frequentemente sulla testa, sull'addome ventrale e sullo scroto. I tumori tendono a crescere rapidamente, sono spesso ulcerati e hanno sviluppato un'infezione secondaria. Sono tipicamente rilevati in una fase avanzata con metastasi spesso rilevabili nei linfonodi regionali. Cutaneous melanomas occurring on a mucocutaneous junction (a region of the body where the mucous membranes transitions to skin) have a higher potential to be aggressive and should be considered for treatment as a malignant form.
Ocular Melanoma. Melanoma can occur in and around a dog’s eyes. It can affect the eyelids, conjunctiva (the mucous membrane that covers the front of the eye and lines the inside of the eyelids), orbit (eye socket/eyeball), limbus (border of the cornea and the sclera), and uvea (the middle layer of the eye). Each location may exhibit different biological behaviors.
The good news is that these are frequently benign and rarely metastasize. That said, they can cause discomfort and problems as they grow, including vision impairment and blindness.
Malignancy tends to occur in the melanomas that form on the conjunctiva and in some of those that form on the eyelid and uveal. Additionally, malignant melanoma existing elsewhere in the body has the potential to metastasize to the eye. In general, ocular melanomas are less aggressive than the oral form; within the ocular melanoma group, the uveal form is characterized as being the most aggressive.
Symptoms of ocular melanoma can include a dark-colored mass in the eye or eyelid, darkening of the iris, irritation and redness of the eye, tearing, cloudy eyes, swelling in or around the eye, and twitching of the muscles around the eye.
TREATMENT
The first goal of melanoma treatment is to establish local and regional control, which is closely followed by the pursuit of systemic control.
Surgery. This is the primary and most common treatment option for all types of melanoma, including benign tumors. Complete surgical excision of the tumor, surrounding tissue, and any affected bone is required in an effort to obtain clean margins and effective local control. Dogs who have their tumors completely removed with surgery have the lowest chance of experiencing tumor regrowth during their lifetime. Not only can the surgical option occur promptly, it has increased curative intent and tends to be less expensive when compared to other modalities. The extent of the surgery will depend on the anatomic site and size of the melanoma.
Cutaneous melanomas usually require removal by lumpectomy/surgery, while other locations require a more aggressive excision.
Removal of a digital tumor often includes the amputation of the affected toe (with removal of all three phalanges to ensure adequate margins). Surgery to remove melanomas on the larger weight-bearing paw pads can be challenging, as there is the potential for loss of leg function; sometimes amputation of the limb may be the best course of action.
With ocular melanoma, the recommended treatment is enucleation (surgical removal of the eye) when tumors are confined inside the eye.
Oral melanomas may require partial removal of the maxilla or mandible (jaw) bones. While this sounds drastic, dogs tend to do very well after this type of surgery and experience little to no impact on function or quality of life. Cosmetic outcomes tend to be acceptable; if needed, reconstructive surgery can be performed to rebuild these areas.
Other melanoma sites within the oral cavity, such as sublingual or hard palate tumors, are prohibitive for complete surgical removal. Debulking surgeries can, however, reduce the amount of tumor present, but with incomplete surgical removal, oral melanomas tend to regrow quickly (often within days or weeks); subsequently, additional therapy protocols should be considered.
Recently, veterinary specialists have started advocating for removal of the regional lymph nodes and application of radiation therapy to the tumor site if tumor removal is incomplete or the disease has been found to have infiltrated the nodes. It is theorized that this change in protocol might account for the improved survival times occurring in nonvaccinated cases (see “Oncept:A Melanoma Vaccine,” on page 20).
Radiation Therapy. Melanomas were previously considered resistant to radiation therapy (RT), but many more recent studies are finding that there is a significant role for RT in achieving satisfactory local primary tumor control. In particular, RT is an effective treatment for malignant melanomas that cannot be surgically removed due to size or location, or as an adjunct treatment for tumors that either were not, or could not, be completely removed, and/or for cases where the disease has metastasized to local lymph nodes without distant metastasis.
Melanomas tend to respond best to hypofractionated/coarse fraction (radiation given less frequently but in larger doses) RT, typically administered once a week for four weeks and requiring anesthesia. In addition to the tumor site, RT will usually also be administered to the local lymph nodes if metastatic disease has been confirmed.
Side effects from RT tend be uncommon but may include sloughing of nails and foot pad surfaces and mild irritation of the mucous membranes of the mouth. If they do occur, they usually heal within one to two weeks and have minimal impact.
Tumors treated with RT can shrink significantly and may even become undetectable; accordingly, they can remain stable for a period of time. Compared to melanomas treated with surgical removal, however, those treated with RT alone have an increased incidence of recurrence. About 25 to 31% of dogs with oral malignant melanoma that is treated with RT respond partially and 51 to 69% respond completely.
Chemotherapy. Used alone, chemotherapy has not shown to be of much benefit for local control. Because options for treating canine malignant melanoma are fairly limited, chemotherapy has traditionally been used in an attempt to achieve systemic control in combination with surgery and/or radiation therapy.
The drugs typically used in the standard chemotherapy protocols include carboplatin, cisplatin, dacarbazine, melphalan, and doxorubicin.
Unfortunately, there are an increasing number of studies that are demonstrating that chemotherapy as an adjunct treatment does not have a significant impact on either time to progression or overall survival, even when compared to local treatment alone. There is extensive literature on the human counterpart of this approach that suggests melanoma is extremely resistant to chemotherapy. However, chemotherapy has been the most effective treatment available for delaying metastasis until the recent release of the melanoma vaccine (see “A Melanoma Vaccine,” below). At this time, it is still considered a viable but limited treatment option for dogs who don’t respond to the vaccine.
Targeted Chemotherapy . Although not a chemotherapy drug in the traditional sense, Palladia (toceranib) is a novel FDA-approved anticancer drug developed specifically for dogs. While it is labeled for use in dogs diagnosed with mast cell tumors, it has been evaluated for use against other forms of cancer.
Whereas traditional chemotherapy destroys all rapidly dividing cells, Palladia, a tyrosine kinase inhibitor, is a targeted therapy that inhibits specific receptors on the surface of cancer cells and nearby blood vessels (cutting off blood supply) that may result in delaying tumor growth and the progression of the disease. Palladia may be considered in cases that have become unresponsive to vaccine immunotherapy or standard chemotherapy protocols.
Anecdotal reports present varying responses to the drug, ranging from dogs having stable to partial responses for several months to others having no notable response.
There are a number of studies involving immunotherapy and other various novel approaches for the treatment of malignant melanoma currently under development.
PROGNOSTIC FACTORS
Malignant melanoma is one of the few cancers in dogs for which anatomic location is an extremely important prognostic indicator. Dogs diagnosed with Stage I melanomas have significantly longer survival times than dogs diagnosed with Stage II-IV disease, regardless of treatment chosen.
Negative prognostic factors that affect all types of malignant melanomas include metastasis and size of the tumor.
Oral Melanoma
Digital Melanoma
Cutaneous Melanoma
Ocular Melanoma
STAY VILIGANT
While there are other forms of skin cancer that develop in dogs, melanoma is the most common. If you find any raised lumps or bumps with or without coloration on your dog, consult your veterinarian as soon as possible.
I just did that very thing. My three-year-old mixed breed dog Tico has allergies, requiring frequent baths. I take that time to check him thoroughly – and this time I found a growth on the pad of his paw. We have an appointment next week with a veterinary specialist in internal medicine and oncology. I may be paranoid but after writing this, the fifth article in a series for WDJ on the most common canine cancers, I have earned a little overreaction.
The good news is that canine malignant melanoma is proving to be uniquely responsive to immune-based therapies, and there is evidence that the immune system could modulate the progression and metastasis of the disease. See “On the Horizon:Melanoma Treatments in Development,” on page 22 for more information.
